ニトロソアミン問題について

 医薬品の品質に関して世界的な問題となっている、発がん性物質のニトロソアミン問題についてまとめました。シオノギファーマではこの問題のソリューション受託を開始しております。是非御覧ください。

欧州医薬品庁(EMA)は、サルタン系、ラチニジン系医薬品にニトロソアミン類が検出されたことを背景に、2019年9月にすべての医薬品(ジェネリック医薬品やOTC製品を含む)の販売承認保持者に対し、ニトロソアミンの混入リスクを評価し、適切なリスク軽減策を講じるよう通達しました。(参考情報1にEMAの通知を添付します)
 日本や米国でもバルサルタン製剤の自主回収や、ラニチジンおよびニザチジン製剤での自主回収が発生しており、ニトロソアミン混入の問題はさらに拡大しています。実際に、中国、台湾などのアジア圏においてもニトロソアミン類に関する通知が発出されています。

 この問題の難しさとして、以下なようなことが考えられます。
①ニトロソアミン類とは、N-ニトロソジメチルアミン(NDMA)やN-ニトロソジエチルアミン(NDEA)に代表される複数の化合物の総称です。単一の化合物でないところにリスク評価や分析の難しさがあります。
②ニトロソアミン類は発がん性物質であるため、混入の基準値は非常に低いレベルとなります。一例としてWHOが示した許容一日摂取量をTable1に、Information Note を参考情報2に示します。混入量の分析には技術的に難しい超高感度分析が求められ、更に実際にニトロソアミン類を取り扱う場合は、実験者の健康に留意し、ハザード対応の設備が必須となります。

不純物名(略称)

不純物名(化学名)

許容一日摂取量

NDMA

N-nitrosodimethylamine

96.0 ng/day

NDEA

N-nitrosodiethylamine

26.5 ng/day

NMBA

N-nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid

96.0 ng/day

DIPNA

N-nitrosodiisopropylamine

26.5 ng/day

EIPNA

N-nitrosoethylisopropylamine

26.5 ng/day

Table 1 Interim allowable daily intake limits for selection N-Nitrosamine impurities

(WHO “Information Note Nitrosamine Impurities”からの転載)

③混入のリスク評価として、製造プロセスの副生成物や、設備からのコンタミネーションだけでなく、原料からの混入まで考慮する必要があり、広範囲にわたる調査が必要です。

上記の①~③でも御理解頂ける通り、この問題には製薬、製剤、分析のCMC全領域における総合的な力が必要であり、実際に混入が判明した際にはプロセス改善やサプライヤー変更等も必要となります。
 シオノギファーマでは、欧米等で販売する医薬品の販売承認保持者のお客様、国内外に医薬品や原料を供給するお客さまなどに、ニトロソアミン類評価のソリューションとして、混入リスク評価、混入量の分析(LC/MS/MSによる分析法設定と複数ロットのサンプル測定)、当局に提示できるアセスメントレポートの作成を提案することが可能です。

 

・参考情報1(欧州EMAの通知)
EMA/189634/2019  Notification – Request to evaluate the risk of the presence of nitrosamines in human medicinal products containing chemically synthesised APIs:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosamines-marketing-authorisation-holders_en.pdf

EMA/428592/2019 Questions & Answers:

https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-questions-answers-information-nitrosamines-marketing-authorisation_en.pdf

・参考情報2(WHOのInformation Note)
Information Note Nitrosamine impurities
https://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/InformationNote_Nitrosamine-impurities/en/